Biotherapeutika in der Behandlung „Seltener Erkrankungen“
doi: 10.24945/MVF.02.20.1866-0533.2214
In Europa ist eine Erkrankung als selten definiert, wenn weniger als 5 von 10.000 Menschen von ihr betroffen sind. Von den derzeit 30.000 bekannten Krankheiten werden etwa 7.000 bis 8.000 als „Selten“ eingestuft. Ein Sonderfall unter den „seltenen Erkrankungen“ sind solche, die mit Biotherapeutika behandelt werden. Dazu zählen unter anderem Defekte des Immunsystems. Bei der Behandlung von Immundefekten kommt aus menschlichem Plasma gewonnenen Immunglobulinen (IG) ein besonderer Stellenwert zu. IG-Präparate sind hochkomplexe biologische Arzneimittel, die nicht synthetisch hergestellt werden können, sondern ausschließlich aus freiwilligen Blut-/Plasmaspenden gewonnen werden. Es sollte beachtet werden, dass sich eine von ökonomischen Aspekten beeinflusste Therapie bei Biotherapeutika nachteilig auf die Versorgungsqualität und -sicherheit auswirkt. Deshalb ist ein Handlungsrahmen für die Akteure zu schaffen, der diese Besonderheiten berücksichtigt.
Biotherapeutics in the treatment of „rare diseases“ – Importance and challenges of a rational and sustainable therapy with immunoglobulins
A disease is defined as rare in Europe if it affects less than 5 in 10,000 people. Of the currently 30,000 known diseases, around 7,000 to 8,000 are classified as „rare”. A special case among the „rare diseases“ are those that are treated with biotherapeutics. These include defects in the immune system. Immunoglobulins (IG) obtained from human plasma are of particular importance in the treatment of immunodeficiencies. IG preparations are highly complex biological medicines that cannot be produced synthetically, but are obtained exclusively from voluntary blood/plasma donations. It should be noted that therapy with biotherapeutics which is influenced by economic aspects has an adverse effect on the quality and security of care. For this reason, a framework for the actors in the healthcare system must be created that takes these special features into account.
Keywords
rare diseases, blood plasma, immunoglobulins, security of care, plasma fractionation, regulation
Prof. Dr. rer. pol. h.c. Herbert Rebscher / Dipl.-Päd. Birgit Fischer / Dr. jur. Rainer Hess /
Prof. Dr. med. habil. Volker Wahn
Literatur:
1 Wahn, V./Orange J.S. (Hrsg.) (2013): Clinical Use of Immunoglobulins. Bremen-London-Boston: UNI-MED Verlag AG
2 Gernez, Y./Baker, M. G./Maglione P. J. (2019): Humoral Immunodeficiencies: Conferred Risk of Infections and Benefits of Immunoglobulin Replacement Therapy in: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31379802-the-german-national-registry-of-primary-immunodeficiencies-2012-2017/
3 Perez, E. E./Orange, J. S./Bonilla, F. u.a. (2017): Update on the Use of Immunoglobulin in Human Disease: A Review of Evidence in: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041678-update-on-the-use-of-immunoglobulin-in-human-disease-a-review-of-evidence/
4 van Kessel, D. A./Hoffman, T. W./van Velzen-Blad, H. u.a. (2017): Long-term Clinical Outcome of Antibody Replacement Therapy in Humoral Immunodeficient Adults With Respiratory Tract Infections, in: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28347655-long-term-clinical-outcome-of-antibody-replacement-therapy-in-humoral-immunodeficient-adults-with-respiratory-tract-infections/
Ausgabe im Archiv (nur für angemeldete Benutzer/Abonnenten)
Zitationshinweis: Rebscher et al.: „Biotherapeutika in der Behandlung Seltener Erkrankungen – Stellenwert und Herausforderungen einer rationalen und nachhaltigen Therapie mit Immunglobulinen“ in „Monitor Versorgungsforschung“ (02/20), S. 56-60, doi: 10.24945/MVF.02.20.1866-0533.2214
Open Access
Plain-Text:
Biotherapeutika in der Behandlung „Seltener
Erkrankungen“ - Stellenwert und Herausforderungen einer
rationalen und nachhaltigen Therapie mit Immunglobulinen
„Seltene Erkrankungen“ treten gar nicht „selten“, sondern überaus häufig auf. Immerhin rund vier Millionen Menschen in Deutschland leiden an einer chronischen „Seltenen Erkrankung“ (SE). In Europa ist eine Erkrankung als selten definiert, wenn weniger als 5 von 10.000 Menschen von ihr betroffen sind. Von den derzeit 30.000 bekannten Krankheiten werden etwa 7.000 bis 8.000 als „Selten“ eingestuft. Trotz der kleinen Patientenzahlen pro Erkrankung können die Auswirkungen von SE nicht nur für Patienten und deren Familien, sondern auch für die Gesellschaft tiefgreifend sein. Seltene Erkrankungen stellen daher besondere Herausforderungen an alle Akteure im Gesundheitswesen. Ein Sonderfall unter den „Seltenen Erkrankungen“ sind solche, die mit Biotherapeutika behandelt werden. Dazu zählen unter anderem Defekte des Immunsystems, Autoimmunstörungen oder chronisch entzündliche Erkrankungen des Nervensystems. Für die Therapie dieser Erkrankungen sind aus Plasma gewonnene Präparate lebensnotwendig. Der Einzigartigkeit des Rohstoffs Plasma als Ausgangsstoff zur Herstellung lebenswichtiger Arzneimittel ist daher besonders Rechnung zu tragen. Bei der Behandlung von Immundefekten kommt aus menschlichem Plasma gewonnenen Immunglobulinen (IG) ein besonderer Stellenwert zu. IG-Präparate sind hochkomplexe biologische Arzneimittel, die nicht synthetisch hergestellt werden können, sondern ausschließlich aus freiwilligen Blut/Plasmaspenden gewonnen werden. Sensibilisierung für und verbesserte Diagnose von Immundefekten sowie eine Verbreiterung der immun-modulatorischen Indikationen lassen den Bedarf an Plasma weiter steigen. Parallel dazu sinkt allerdings aufgrund der demographischen Entwicklung, aber auch aufgrund mangelnder Spendebereitschaft, der Kreis der potenziellen Spender. Diese Entwicklung kann auf längere Sicht zu Engpässen bei der Plasma-Versorgung führen.
Viel zu viele von einer Seltenen Erkrankung des Immunsystems Betroffene haben angesichts einer erst späten Diagnose bereits einen langen Leidensweg hinter sich, bis eine adäquate Therapie eingeleitet werden kann. Die Latenz zwischen einer ersten Infektionsauffälligkeit beim Hausarzt und der korrekten Diagnosestellung einer Immundefekterkrankung liegt zwischen fünf und sieben Jahren. Diese Frist kann deutlich verkürzt werden, wenn bereits eine gemäß Anamnese pathologisch auffällige Infektanfälligkeit regelhaft durch eine Messung des Immunglobulin-Status kontrolliert wird, um irreversible Organschäden – mit hohen Folgekosten – zu vermeiden
Der Grundgedanke einer verbesserten Risikovorsorge bei „Seltenen Erkrankungen“ sollte in Leit- und Richtlinien stärker implementiert werden. Empfehlungen dazu liefert z. B. das Zentralinstitut für die Kassenärztliche Versorgung (ZI). Der Parameter „Infektanfälligkeit“ sollte zukünftig nur dann mit einem ICD-Schlüssel kodiert werden können, wenn auch eine orientierende abklärende Diagnostik in die Wege geleitet wurde.
Eine dergestalt standardisierte Untersuchung dient der Risikovorsorge. Sie liefert zwar noch keine gesicherte Diagnose, identifiziert aber potenzielle Risikopatienten. Eine solche Risikovorsorge ist bereits heute grundsätzlich möglich, sie wird nicht durch Richtlinien des G-BA ausgeschlossen. Eine verbesserte Risikovorsorge bei Seltenen Erkrankungen sollte aber sowohl in Leit- als auch Richtlinien stärker implementiert werden.
Insbesondere bei lebenslangen Erkrankungen ist ein kritischer Umgang mit Therapiealternativen erforderlich, denn eine Therapieentscheidung hängt von vielen Faktoren ab: Verfügbarkeit/Erstattung im jeweiligen Gesundheitssystem, ärztliche Entscheidung, Patientenpräferenzen, etc.
Es ist wichtig, dass Patienten, entsprechend ihrer individuellen Bedürfnisse und ihres Verträglichkeitsprofils, die für sie geeignete Therapie erhalten. Eine damit nicht vereinbare, rein von ökonomischen Aspekten beeinflusste Auswahl der IG-Therapie kann nicht nur die Gesundheit des Patienten gefährden. Sie kann auch erhebliche unnötige finanzielle Aufwendungen auslösen, da der Patient mit größerer Wahrscheinlichkeit zusätzliche Behandlungen benötigen wird.
Versorgungssicherheit und spezifische
Produktqualität
Plasmaproteintherapeutika sind hochkomplex. Jedes IG-Präparat ist ein einzigartiges biologisches Arzneimittel. Es gibt zu Arzneimitteln aus Blutplasma oftmals keine Alternativen.
Im Gegensatz zu chemisch basierten Pharmazeutika stammen IG-Präparate von einem biologischen Ausgangsmaterial (Humanplasma). Die in Deutschland von nur wenigen spezialisierten Herstellern angebotenen Immunglobuline weisen jeweils ein einzigartiges biochemisches Profil auf und haben unterschiedliche therapeutische Wirkungen, basierend auf den individuellen Charakteristika eines jeden Patienten. Bei Immunglobulinen kann es daher keine Generika oder Biosimilars geben. Diesen Besonderheiten muss das regulatorische Umfeld im Arzneimittelbereich Rechnung tragen.
Die Produktion von Medikamenten aus Plasmaproteinen unterscheidet sich von chemischen Pharmazeutika und anderen Biologika durch wesentlich längere, aufwändige Herstellungsprozesse und deutlich höhere direkte Herstellungskosten. Die Wirkstoffe werden durch komplexe Prozesse isoliert, die sich auf die Eigenschaften des Endprodukts auswirken. Unterschiede in den Verfahren zur Herstellung der Produkte haben Einfluss auf die Verträglichkeit bei einzelnen Patienten und das Risiko von unerwünschten Ereignissen.
Patientenindividuelle Parameter sprechen gegen die grundsätzliche Austauschbarkeit der in Zusammensetzung und Nebenwirkungsprofil einzigartigen Präparate. Die behandelnden Ärzte benötigen vielmehr das gesamte Produktspektrum, um aus den für sie verfügbaren Präparaten das den klinischen Bedürfnissen ihrer jeweiligen Patienten am besten geeignete auswählen zu können.
Bedarf und internationale Lieferverflechtungen
Auf nationaler Ebene müssen Maßnahmen ergriffen werden, die sicherstellen, dass alle Patienten einen kontinuierlichen und gleichberechtigten Zugang zu der für sie jeweils am besten geeigneten IG-Therapie erhalten. Insbesondere muss das Gesundheitssystem ein möglichst breites Spektrum sicherer und wirksamer IG-Therapien sowohl für die intravenöse als auch für die subkutane Verabreichung bereitstellen.
IG gehören laut WHO zu den „Essential Medicines“ – Arzneimittel, die dringlichste Bedürfnisse der Bevölkerung zur medizinischen Versorgung befriedigen. Diese sollen in einem Gesundheitssystem in adäquater Menge, richtiger Dosierungsform und guter Qualität zur Verfügung stehen. Entsprechend konkurrieren die Länder untereinander um diese Güter.
Plasma ist ein knapper Rohstoff und Plasmaproteintherapeutika sind knappe Güter, die international gehandelt und zunehmend auch mit immunmodulatorischer Zielsetzung z.B. in der Neurologie eingesetzt werden. Aus dieser Knappheitssituation ergibt sich zum einen ein Spannungsverhältnis zwischen nationaler Versorgung und internationalen Absatzmärkten, zum anderen eine Konkurrenz von Produkten, Therapien und Indikationen um denselben Rohstoff.
Plasmagewinnung hängt von freiwilliger Spendenbereitschaft ab. Dabei trifft ein demografiebedingt rückläufiges Spendenaufkommen auf eine deutlich und ständig wachsende Nachfrage durch bessere Diagnostik und neue Indikationen. Der Erhalt einer pauschalen Aufwandsentschädigung, wie in Deutschland praktiziert, ist von zentraler Bedeutung, um auch künftig ein ausreichendes Spendenaufkommen zu sichern.
Es wird erwartet, dass der therapeutische Bedarf an Immunglobulinen in den nächsten Jahren weiterhin wächst. Maßgeblich hierfür sind vor allem eine zunehmende Nachfrage in immer mehr Ländern, eine bessere und schnellere Diagnose von Immundefekten und eine Erweiterung des Indikationsspektrums.
Während in Deutschland derzeit noch eine Selbstversorgung rechnerisch möglich ist, fehlen in Europa etwa 35 Prozent des für die Herstellung von Plasmaproteintherapeutika notwendigen Bedarfs; diese Versorgungslücke wird durch Plasma aus den USA kompensiert.
Um dauerhaft Lieferengpässe zu vermeiden und um den weiter steigenden Bedarf zu decken, müsste es daher künftig auch mehr Plasma aus Europa geben. Deswegen muss das gesellschaftliche Bewusstsein gefördert werden, damit sich die Spendenbereitschaft nachhaltig erhöht. Träger einer entsprechenden Kampagne könnte die Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA) sein. Hierfür stehen dort bereits Mittel des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) von 300.000 Euro zur Verfügung.
Das regulatorische und
ökonomische Setting
Grundsätzlich ist spätestens mit dem „Nationalen Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE)“ der Wille aller Beteiligten erkennbar, „Seltene Erkrankungen“ und deren wirksame Behandlung als ein prioritäres Gesundheitsziel anzusehen. Die Gesundheitspolitik sollte die besonderen Bedingungen und Bedürfnisse von Menschen mit SE konsequent berücksichtigen. Entsprechende politi-sche Vorgaben sollten dann auch in den Regelungen der Gemeinsamen Selbstverwaltung angemessen umgesetzt werden.
Da IG aus medizinisch-therapeuti-scher Sicht nicht untereinander austauschbar sind, sollten sie auch in den Richtlinien des G-BA als grundsätzlich nicht austauschbare Arzneimittel aufgenommen werden. Das derzeitige Vertragssystem kann die Therapie- und Versorgungssicherheit durch eingeschränkte Marktzugänge gefährden und muss überprüft werden.
Mit dem GSAV hat der Gesetzgeber klargestellt, dass in Arzneimittelvereinbarungen nach § 84 Abs. 1 SGB V die Festlegung von Versorgungs- und Wirtschaftlichkeitszielen für biologische Arzneimittel nur die Gruppe der biotechnologisch hergestellten biologischen Arzneimittel betrifft, nicht die Gesamtheit aller biologischen Arzneimittel. Biologische Arzneimittel menschlicher, pflanzlicher oder tierischer Herkunft können nicht Gegenstand derartiger Arzneimittelvereinbarungen sein, damit sind dann auch Ausschreibungen für nicht biotechnologisch hergestellte biologische Arzneimittel auszuschließen. Die im Zuge der aktuellen Diskussion um Lieferengpässe aus der Politik gemachten Vorschläge, Rabattverträge nur dann auszuschreiben, wenn mindestens drei Anbieter und zwei Wirkstoffhersteller vorhanden sind (zudem soll die Vergabe grundsätzlich auf mindestens zwei unterschiedliche Anbieter verteilt werden) können deshalb bei Immunglobulinpräparaten keine Anwendung finden.
Der Rahmenvertrag über die Arzneimittelversorgung nach § 129 Abs. 2 SGB V enthält jedoch Bestimmungen zur Reihenfolge abzugebender Arzneimittel und dem Vorrang der Rabattverträge, die auch für Immunglobuline als biologische Arzneimittel gelten sollen. Auch dieser Passus entbehrt der fachlichen Grundlage.
Aufgrund unterschiedlicher nationaler Erstattungsregelungen führen die gesetzlichen Vorgaben des SGB V zur Förderung von (Re-)Importen und ihre Umsetzung in Rahmenverträgen dazu, dass (zwangs-) rabattierte Produkte aus dem Ausland trotz dort bestehender Knappheit nach Deutschland importiert werden und dadurch die für den hiesigen Markt bestimmte Arzneimittel benachteiligt werden.
Handlungsempfehlungen
Der Grundgedanke einer verbesserten Risikovorsorge bei „Seltenen Erkrankungen“, hier erläutert am Beispiel angeborener Immundefekte, sollte in Leit- und Richtlinien stärker implementiert werden. Empfehlungen dazu liefert z. B. das ZI. Der Parameter „Infektanfälligkeit“ sollte zukünftig nur dann kodiert werden können, wenn auch eine orientierende abklärende Diagnostik in die Wege geleitet wurde.
Ärzte benötigen das gesamte Produktspektrum, weil Patienten jeweils das ihren klinischen Bedürfnissen am besten entsprechende Präparat benötigen. IG sollten daher aus medizinisch-therapeutischer Sicht nicht grundsätzlich untereinander ausgetauscht werden dürfen.
Blut und Blutplasma sind knappe und wertvolle Ressourcen. Um den weiter steigenden Bedarf zu decken, bedarf es künftig auch mehr Plasma aus Europa. Es muss ein gesellschaftliches Bewusstsein gefördert werden, damit sich die Spendenbereitschaft nachhaltig erhöht. Träger einer entsprechenden Kampagne könnte die BZgA sein. Die Kampagne sollte begleitend evaluiert werden.
Die Regulierungen des GKV-Arzneimittelmarktes sollten daraufhin überprüft werden, dass die Therapie- und Versorgungssicherheit bei der Behandlung von „Seltenen Erkrankungen“ nicht durch eingeschränkte Marktzugänge gefährdet werden.
Es ist wichtig, dass Patienten, entsprechend ihrer individuellen Bedürfnisse und ihres Verträglichkeitsprofils, die für sie beste Therapie erhalten. Darum sollte auch beachtet werden, dass sich eine von ökonomischen Aspekten beeinflusste Therapie bei Biotherapeutika nachteilig auf die Versorgungsqualität und -sicherheit auswirkt. Deshalb sind auch Ausschreibungen für nicht biotechnologisch hergestellte biologische Arzneimittel auszuschließen. <<
Zuständig für die Zulassung aller Blutzubereitungen (§ 4 Abs. 2 AMG) ist seit 1993 (Blut Aids Skandal) das Paul Ehrlich Institut (PEI) (§ 13 Abs. 4 AMG). Die Herstellung von Blutzubereitungen muss – wie die Herstellung aller Arzneimittel– nach den Grundsätzen der guten Herstellungspraxis (GMP) erfolgen. § 31 AMWHV (Arzneimittel-und WirkstoffherstellungsVO) enthält ergänzende Regelungen für Blutspendeeinrichtungen (Standardisierung der Arbeitsabläufe, Rückverfolgungsverfahren).
§ 25 Abs. 8 AMG sieht für Blutzubereitungen eine gegenüber chemischen AM (§ 22 AMG) weitergehende Vorlagepflicht des pharmazeutischen Unternehmens vor. Sie umfasst den gesamten Herstellungsprozess der Blutzubereitung. Dabei können für identisch ablaufende Prozesse die Plasma-Stammdokumentation (Plasma Master File (PMF)) und im Rahmen einer Chargenprüfung nach § 32 AMG Plasma-Pool-Zertifikategenutzt werden, die bei länderübergreifender Zulassung bei der EMA geführt wird. § 28 Abs. 3c AMG sieht insbes. für Blutkomponenten zur Transfusion Sicherheitsauflagen zur Minderung des Risikos übertragbarer Krankheiten vor.
Der aufgrund von Art. 47 RL 2001/83/EU ergangene EU-GMP-Leitfaden enthält in Anhang 14 Sonderregelungen für die Gewinnung und Herstellung von Plasmaderivaten, die für Hersteller und PEI im Zulassungsverfahren zu beachten sind. Ergänzend bestehen zahlreiche Leitlinien der EMA zur Zulassung von Plasmaderivaten (Qualitätsmanagement, Rückverfolgbarkeit, Zertifizierung/Freigabe von Plasma zur Fraktionierung, Qualitätskontrolle, Freigabe von Chargen aus einem Plasma-Pool).
