Fluorchinolon-Antibiotika: Risikoreiche Verordnungen in Deutschland

>> Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) teilte Anfang April 2019 mit, dass Ärzte die in Deutschland sehr häufig verordneten Antibiotika aus der Gruppe der Fluorchinolone wegen schwerer Nebenwirkungen nur noch im Einzelfall verschreiben sollen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 2019). Diese Warnung erfolgte allerdings erst spät. Dass Fluorchinolon-Antibiotika schwerwiegende Nebenwirkungen haben, ist seit mehr als zehn Jahren bekannt: Doch erst im Februar 2017 wurde ein europäisches Risikobewertungsverfahren bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zu diesen Arzneimitteln eingeleitet (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 2017). Verspätet, denn bereits seit dem Jahr 2008 hat die amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) über schwerwiegende Nebenwirkungen informiert, die französische Arzneimittelbehörde hat im Jahr 2015 zu Sicherheitsmaßnahmen aufgerufen und die FDA im Jahr 2016 angeordnet, diese Antibiotika bei zahlreichen Infektionen nur noch als letzte Möglichkeit anzuwenden. Das Toxizitätsmuster der Chinolone und Fluorchinolone wird inzwischen als spezielles FQAD-Syndrom (Fluoroquinolone-Associated Disability) bezeichnet. Von den einst 16 Vertretern der Fluorchinolone sind derzeit in Deutschland nur noch fünf im Handel. Die restlichen elf wurden bereits zum Teil kurz nach ihrer Einführung – meist wegen toxischer Komplikationen oder Unverträglichkeiten – wieder vom Markt genommen. Um Patienten vor dem Einsatz schädlicher Arzneimittel zu schützen, werden Meldungen von Nebenwirkungen in Deutschland unter anderem durch das BfArM erfasst. Je nach Häufigkeit dieser Meldungen und Schwere der gemeldeten Nebenwirkungen stößt die Behörde bei der EMA ein Risikobewertungsverfahren an.
Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) hatte die Ärzte immer wieder auf die Risiken der Fluorchinolon-Antibiotika hingewiesen und für deren maßvollen Einsatz geworben. Auch das pharmaunabhängige arznei-telegramm berichtet seit 1989 über folgenschwere unerwünschte Wirkungen der Stoffgruppe, einschließlich zentralnervöser Effekte bis hin zu Psychosen und Sehnenschäden (arznei-telegramm 2019). Jedoch müssen die pharmazeutischen Hersteller erst jetzt – nach Abschluss des über zwei Jahre dauernden Verfahrens – auf Veranlassung des BfArM aktiv werden und in der Packungsbeilage ihrer Arzneimittel deren Anwendungsbereiche massiv einschränken. In einem sogenannten Rote-Hand-Brief informierten sie am 8. April 2019 über Risiken von „die Lebensqualität beeinträchtigenden, langanhaltenden und möglicherweise irreversiblen Nebenwirkungen bei der Anwendung von systemischen und inhalativen Chinolon-Antibiotika“. Zusätzlich müssen die Hersteller diesen Warnhinweis in jeder Packungsbeilage aufnehmen.
Verordnungsrückgang bei den Fluorchinolonen
Mehr als jeder vierte GKV-Versicherte hat im Jahr 2018 mindestens einmal von seinem Arzt eine Antibiotikaverordnung erhalten. Von den insgesamt 310 Millionen verordneten Antibiotika-Tagesdosen des Jahres 2018 entfallen 8,2 Prozent (25,6 Millionen Tagesdosen) auf die Gruppe der Fluorchinolon-Antibiotika (Abb. 1, Tab. 1).
Im Durchschnitt hat damit jeder GKV-Versicherte im Jahr 2018 rein rechnerisch 4,3 verordnete Antibiotika-Tagesdosen erhalten, darunter 0,35 aus der Gruppe der Fluorchinolon-Antibiotika, was einem Anteil von 8,2 Prozent entspricht (Abb. 2). Im regionalen Vergleich zeigen sich deutliche Unterschiede bei der Anzahl der Antibiotika-Verordnungen: Während die ambulant tätigen Kassenärzte in Berlin mit 2,8 Antibiotika-Tagesdosen für die dort wohnhaften GKV-Versicherten auskommen, liegt der Vergleichswert in Westfalen-Lippe mit 4,8 Tagesdosen je GKV-Versicherter im Jahr 2018 um mehr als 40 Prozent darüber. Doch ein Zusammenhang zwischen der Anzahl der Antibiotika-Verordnungen und dem Anteil der Fluorchinolone lässt sich nicht erkennen: Die wenigsten Fluorchinolon-Tagesdosen pro GKV-Versicherten wurden 2018 in Hamburg (0,24 Tagesdosen) und Bremen (0,25 Tagesdosen) verordnet. Den Spitzenplatz nimmt hier das Saarland mit 0,50 Tagesdosen ein, das mit vergleichsweise vielen Antibiotikaverordnungen den dritten Platz belegt.
Auch wenn seit 2016 die Verordnungen rückläufig sind, wurden seit dem Jahr 2017 nach einer Schätzung auf Basis von AOK-Daten immer noch etwa 7,1 Millionen Patienten (im Jahr 2017 3,8 Mio. Patienten und im Jahr 2018 3,3 Mio. Patienten) und damit jährlich ca. 5 Prozent der mehr als 72 Millionen GKV-Versicherten mit mindestens einer Fluorchinolon-Therapie behandelt (Tabelle 1). Und dies, obwohl diese Wirkstoffe weltweit als Reserve-Antibiotika gelten und erst nach Versagen anderer Alternativen zur Anwendung kommen sollten. Vor allem sollten sie nicht bei leichteren Erkrankungen wie einfachen Erkältungen oder Blasenentzündungen eingesetzt werden, die meist gar keiner Antibiotikabehandlung bedürfen. Damit könnte zusätzlich Resistenzentwicklungen entgegengewirkt werden und die Wirksamkeit der Reserve-Antibiotika bliebe erhalten. Das Ausmaß der Verordnungen in Deutschland lässt allerdings darauf schließen, dass Fluorchinolon-Antibiotika nicht nur als Mittel der Reserve und auch nicht ausschließlich bei schwerwiegenden und lebensbedrohlichen Infektionen zum Einsatz kommen. Führend bei den Fluorchinolonen ist Ciprofloxacin mit fast zwei Dritteln der Verordnungen (64 Prozent).
Risiko für die Fluorchinolon-Patienten
Das WIdO hat mit Unterstützung von Prof. Dr. Winfried V. Kern vom Zentrum Infektionsmedizin am Universitätsklinikum Freiburg eine Schätzung vorgenommen, wie viele Patienten in Deutschland einem Risiko für bestimmte Fluorchinolon-assoziierte Nebenwirkungen ausgesetzt waren. Basierend auf verschiedenen epidemiologischen Untersuchungen kann ein zusätzliches Risiko im Vergleich zur Behandlung mit besser verträglichen Antibiotika für ausgewählte unerwünschte Arzneimittelwirkungen und schädigende Wirkungen ermittelt werden (Gorelik et al. 2018; Morales et al. 2019; Pasternak et al. 2018; Persson et al. 2019; Tandan et al. 2018). Aufgrund solcher Schätzungen und der Meldung möglicherweise anhaltender Nebenwirkungen im Bereich des Nervensystems und des Bewegungsapparates wurde die Anwendung der Fluorchinolone jetzt nochmals eingeschränkt. Die Schätzungen ergeben, dass unter einhunderttausend Fluorchinolon-Anwendern zusätzlich 1.161 Fälle mit Nebenwirkungen am Nervensystem (vor allem Verwirrtheit und Unruhe), 33 Sehnenrupturen (Sehnenrisse), 8,2 Aorten-Aneurysmen (Gefäßschädigungen der Hauptschlagader) sowie vier kardiovaskuläre Todesfälle auftreten können. Unterstellt man, dass eine oder sogar mehrere der oben aufgeführten Nebenwirkungen prinzipiell bei der Einnahme jeder Packung auftreten können, würde dies für 2018 einer Zahl von mehr als 40.000 solcher Nebenwirkungsfälle bei 3,5 Mio. Arzneimittelbehandlungen entsprechen, die beim Einsatz eines anderen Antibiotikums nicht aufgetreten wären. In diesen Berechnungen sind eine große Anzahl von weiteren Komplikationen nicht berücksichtigt, zum Beispiel Hyperglykämien bei Diabetikern, das zusätzlich erhöhte Risiko bei älteren Menschen oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden. Darüber hinaus kann nach diesen Studienergebnissen von 140 Todesfällen ausgegangen werden, die durch die Verwendung anderer Antibiotika oder durch einen Verzicht auf Antibiotika hätten vermieden werden können.
Einsatzgebiete von Fluorchinolonen
Bei einer Analyse der Fluorchinolon-Verordnungen stellt sich die Frage, bei welchen Indikationen diese Wirkstoffe eingesetzt werden. Diese Frage kann nicht direkt beantwortet werden, weil derzeit in Deutschland auf der Arzneimittelverordnung (dem Rezeptblatt) keine Indikation bzw. verordnungsauslösenden Diagnosen angegeben sind. Allerdings liegen zu Abrechnungszwecken den gesetzlichen Krankenkassen die quartalsweise dokumentierten Diagnosen der Ärzte vor. Mit Hilfe dieser Informationen kann indirekt ermittelt werden, welche Diagnosen von dem Arzt dokumentiert wurden, der die Fluorchinolon-Verordnung ausgestellt hat. So lässt sich beantworten, ob sich im Laufe der Jahre die Anlässe der ärztlichen Verordnungen von Fluorchinolonen aufgrund der Erkenntnislage und entsprechender Empfehlungen oder Einschränkungen verändert haben. Im vorliegenden Beitrag werden die Anteilswerte der verschiedenen Diagnosen eines Quartals bei den fluorchinolonverordnenden Ärzten betrachtet. Es wird damit analysiert, bei welchen Erkrankungen Fluorchinolone zum Einsatz kommen: Da die Anwendung von Fluorchinolonen im Laufe der Jahre bei spezifischen Indikationen eingeschränkt wurde, sollten sich solche Diagnosen verringert haben. Für die Analysen wurden die im WIdO vorliegenden anonymisierten Verordnungsdaten aller AOK-Versicherten der Jahre 2006 bis 2018 genutzt. Dabei wurden wegen der nur quartalsweise vorliegenden ärztlichen Diagnoseinformationen immer Versichertenquartale („Quartalspatienten“) als Betrachtungseinheit gewählt.
Doch bei welchen Indikationen wurden Einschränkungen beim Einsatz der Fluorchinolone ausgesprochen? Fluorchinolone haben im Laufe der Jahre für eine Vielzahl von Indikationen Zulassungen erhalten, darunter für schwerwiegende Infektionen wie Tuberkulose, komplizierte Infektionen im Bauchraum und Weichteilgewebe oder Infektionen bei immungeschwächten Patienten. Für diese schweren Infektionen sind die Fluorchinolone auch weiter unerlässlich. Indikationseinschränkungen erfolgten insbesondere für Anwendungsgebiete wie unkomplizierte Harnwegsinfekte, Mittelohrentzündungen oder Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungsschnupfen, akute Nebenhöhlenentzündung, Rachenentzündung oder Kehlkopfentzündung etc.), ebenso wie für bakterielle Infektionen, für die Fluorchinolone erst nach Versagen besser verträglicher Alternativen (Last Line) zum Einsatz kommen sollen (bakterielle Infektionen der oberen Atemwege und Lungenentzündungen) (BfArM 2019, EMA 2019).
Für die folgenden Auswertungen wurden diejenigen AOK-Versicherten betrachtet, die in einem Quartal des jeweiligen Jahres mindestens eine Antibiotikaverordnung und/oder eine Fluorchinolon-Verordnung erhalten haben. In diesen Fällen wurden die gesicherten Diagnosen des verordnungsauslösenden Arztes betrachtet. Damit konnten insgesamt für die Jahre 2006 bis 2018 141,6 Millionen AOK-versicherte Antibiotika-Quartalspatienten, darunter 19,4 Millionen Fluorchinolon-Quartalspatienten in der Analyse berücksichtigt werden. Dabei wird deutlich, dass die AOK-versicherten Antibiotikapatienten im Laufe der Jahre zurückhaltender mit Fluorchinolonen behandelt wurden (siehe Abbildung 3). Die im Folgenden gewählte Betrachtung nach behandelten Patienten ergibt einen deutlich höheren Fluorchinolon-
anteil als in Abbildung 2 bei der Betrachtung nach Tagesdosen, da eine Behandlung mit Fluorchinolonen üblicherweise deutlich kürzer ist als mit anderen Antibiotika. Demnach zeigt sich, dass mehr als ein Sechstel der Patienten mit Antibiotikaverordnung im Jahr 2018 mit einem Fluorchinolon behandelt wurden (17,5 Prozent). Dies entspricht in etwa dem rechnerisch für die GKV ermittelten Anteil in Tabelle 1.
Werden die oben beschriebenen eingeschränkten Indikationsgebiete beim Einsatz von Fluorchinolonen fokussiert, wird deutlich, dass bei allen AOK-Patienten mit einer dieser Diagnosen und Antibiotikaverordnung der Anteil der mit Fluorchinolonen behandelten Patienten im Jahr 2018 im Durchschnitt bei 8,5 Prozent lag. Im Jahr 2006 betrug der Anteil noch 11,3 Prozent. Somit hat sich der Anteil der mit Fluorchinolonen behandelten Patienten mit den diskutierten Diagnosen insgesamt um ein Viertel reduziert (–25,2 Prozent). Der Vergleich zwischen 2006 und 2018 zeigt bei nahezu allen diesen Diagnosegruppen einen Rückgang (Abbildung 4). In einzelnen Diagnosegruppen wie „Pneumonie, Erreger nicht näher bezeichnet“ (–47,4 Prozent), „Akute Bronchitis“ (–43,4 Prozent) und „Nicht näher bezeichnete chronische Bronchitis“ (–41,9 Prozent) sind die Verschiebungen weg von den Fluorchinolonen hin zu anderen Antibiotika überdurchschnittlich. Bei anderen Indikationen wie beispielsweise „Sonstige Krankheiten des Harnsystems“ (–24,8 Prozent) oder „Zystitis“ (–26,6 Prozent) wäre aufgrund der Erkenntnislage und der resultierenden Empfehlungen zu erwarten, dass Fluorchinolone deutlich zurückhaltender verordnet werden. Gleichzeitig haben sich die Verordnungsanteile gegenüber anderen Antibiotika bei Patienten mit den Diagnosen Erkältungsschnupfen und nichteitrige Mittelohrentzündung fast gar nicht verändert.
Die zahlreichen Berichte – sowohl in den Fachmedien als auch in der Laienpresse – scheinen schon vor dem Eingreifen des BfArM bei den verordnenden Ärzten Wirkung gezeigt zu haben. Mit den vorliegenden Daten kann jedoch nicht untersucht werden, ob Fluorchinolone wirklich nur als die inzwischen geforderte Last-Line-Option verordnet werden. Zukünftig sollte der Arzt bei jedem möglichen Fluorchinolon-Einsatz noch besser abwägen können, ob dieser notwendig und sinnvoll ist.
Was können wir daraus lernen?
Millionen Antibiotikapatienten in Deutschland wurden jahrelang zusätzlichen Risiken ausgesetzt, obwohl den pharmazeutischen Herstellern bereits die besonderen Gefahren von Fluorchinolonen und die daraus resultierenden Maßnahmen aus anderen Ländern bekannt waren. So belegt Deutschland im europäischen Vergleich mit seinem Anteil an systemischen Chinolonen und Cephalosporinen an allen systemischen Antibiotika mit 30% einen Spitzenplatz. In Dänemark liegt der Anteil dieser beiden Antibiotikagruppen bei nur 3% oder in Großbritannien bei 4% aller ambulanten systemischen antibiotischen Verordnungen (OECD 2016). Nach der Schätzung des WIdO wurden allein in den beiden letzten Jahren – während das Risikobewertungsverfahren durchgeführt wurde – insgesamt 86.000 Patienten meist unnötigerweise mit diesen zusätzlichen Komplikationen belastet. Das Leid der betroffenen Patienten kann nicht rückgängig gemacht werden. Es stellt sich jedoch die Frage, ob mit einer Haftung der Hersteller und einer für die Patienten unkomplizierten Regelung der Versorgung und Rehabilitation im Schadensfall mehr erreicht werden könnte. Zwar besteht nach dem Arzneimittelgesetz eine Gefährdungshaftung des Herstellers, doch für den einzelnen Patienten ist es momentan nahezu unmöglich, Schadensersatz für eine Fluorchinolon-assoziierte Schädigung vom Pharmaunternehmen einzufordern. Zum Teil liegen Monate zwischen Einnahme des Arzneimittels und Auftreten einer Nebenwirkung, sodass ein medizinischer Zusammenhang im Einzelfall nur schwer zu beweisen ist. Gleichzeitig ist aber eindeutig belegt, dass Fluorchinolone genau definierte Schädigungen hervorrufen. Hier muss eine gesetzliche Umkehr hin zur Stärkung von Patientenrechten stattfinden, auch um zu erreichen, dass die pharmazeutischen Hersteller eine vorausschauende Risikoeinschätzung vornehmen. Diese würden bei Hinweisen auf toxische Nebenwirkungen dann frühzeitiger mit einem Marktrückruf oder einer Anpassung in den Fachinformationen reagieren. Ansonsten müssten sie Klagen mit hohen finanziellen Schadenersatzansprüchen befürchten. So könnten erste Verdachtsmomente über Risiken von Arzneimitteln deutlich schneller in der Praxis ankommen und die Patientensicherheit erhöhen.
Es bleibt nunmehr abzuwarten, wie sich der zuletzt noch immer hohe Anteil der umstrittenen Fluorchinolone nach dem Warnhinweis des BfArM in der Verordnungspraxis entwickeln wird. Angesichts der zahlreichen Informationen, wie beispielsweise auch der mehr als 40 Rote-Hand-Briefe zu verschiedenen Arzneimitteln im Jahr 2018, besteht die Gefahr, dass einzelne Informationen bei der individuellen Verordnung unberücksichtigt bleiben. So könnte es dazu kommen, dass Fluorchinolone weiter bei Indikationen eingesetzt werden, die sich angesichts des aktuellen Erkenntnisstandes inzwischen verbieten. In Zeiten der Digitalisierung sollten die verordnenden Ärzte noch besser unterstützt werden. Ein Lösungsansatz ist die verbindliche Dokumentation einer verordnungsauslösenden Diagnose auf dem Rezeptblatt. Konkret kann dann die Praxissoftware dem Arzt helfen, Arzneimittel ausschließlich bei Indikationen mit einem positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis einzusetzen. Werden zusätzlich den einzelnen Arzneimitteln Rote-Hand-Briefe direkt passend zugeordnet, könnten digitale Systeme zielgenau für eine noch bessere Arzneimittelversorgung der Patienten genutzt werden. <<