Einblicke in die Versorgungssituation von Patienten mit einer seltenen Erkrankung in Deutschland

>> Diese Versorgungsstudie basiert auf einem anonymisierten, alters- und geschlechtsadjustierten GKV-Routinedatensatz (Forschungsdatenbank des Instituts für angewandte Gesundheitsforschung, InGef) mit ca. vier Millionen Versicherten und stellt eine fünfprozentige annährend repräsentative Stichprobe der deutschen Bevölkerung dar (Andersohn und Walker 2016). Die Routinedatenanalyse wurde gemäß den Leitlinien der „Guten Praxis für Sekundärdatenanalyse“ (GPS) durchgeführt (Swart et al. 2015). In einem Sechsjahreszeitraum (2010-2015) wurde eine retrospektive Quer- und Längsschnitt-analyse durchgeführt.
Ziel der Querschnittanalyse war es, die administrative Prävalenzentwicklung darzustellen. Eine longitudinale Untersuchung von zwei konsekutiven Beobachtungsjahren (2014-2015) bildete dabei das Versorgungsgeschehen der inzidenten Patienten ab. Erste Auswertungen der Längsschnittanalyse zeigten, dass der Anteil der Kinder unerwartet niedrig war (9,5%, n=12). Weitere Diagnosen aus dem klinischen Umfeld wurden ergänzt, um den Anteil der Detektionswahrscheinlichkeit der Kinder mit XLH zu erhöhen. Hierbei wurden die Folgen einer Rachitis (E64.3) als Haupt-
diagnose, Kleinwuchs (E34.3) sowie idiopathische Skoliose beim Kind (M41.0) in Kombination mit spezifischen Medikamenten I und/oder II und/oder Osteosynthese inkludiert (Tab. 1). Die Patientencharakteristika, Therapien und Arztkontakte basieren auf der erhöhten Population (n=136 in 2014), während die Outcome-Parameter der Komorbiditäten und Diagnostik auf der ersten Population beruhen (n=126 in 2014).

Studienpopulation
In dieser Versorgungsstudie wurden Patienten über ICD-10-Klassifikation eingeschlossen. Bis dato existiert kein ICD-10-GM Code zur genauen Identifizierung der Patienten mit XLH. Gemäß des ICD-10-GM fällt die Diagnose „familiäre hypophosphatämische Rachitis“ unter den Code E83.30, von der nach derzeitigem Wissensstand 80% der XLH zugeordnet werden kann (Haffner et al. 2019) (Schnabel und Haffner 2005) (Pavone et al. 2015) (Jan De Beur und Levine 2002) (Jagtap et al. 2012). Nur wenige seltene Erkrankungen sind mit der ICD-10-GM spezifisch kodierbar; die meisten sind als sogenannte Inklusiva einem unspezifischen Code zugeordnet und können daher anhand des ICD-10-Codes nicht eindeutig identifiziert werden (DIMDI 2020).  
Ergebnisse
Patientencharakteristika
Für das Jahr 2015 lag die administrative Prävalenz der familiären hypophosphatämischen Rachitis bei 3,7 pro 100.000 (n=142). Im Sechsjahreszeitraum verstarben 8% (n=11) dieser Patienten im Jahr 2015. 50% (n=71) der Patienten waren weiblich, das durchschnittliche Alter betrug 55 Jahre (SD±23). Die Mehrheit der Patienten (91%, n=129) war ≥ 18 Jahre, während 2% (n=3) zwischen 13 und ≤ 17 Jahren und 7% (n=10) ≤ 12 Jahre alt waren.
Im Jahr 2014 lag die administrative Inzidenz der familiären hypo-
phosphatämischen Rachitis bei 3,5 pro 100.000 (n=136). 53% (n=72) der Patienten waren männlich, 47% (n=64) waren weiblich. Das durchschnittliche Alter betrug 52 Jahre (SD± 26) bei gleichem Verhältnis von Männern (52; SD± 23) und Frauen (52; SD± 29). 83% (n=113) waren älter als 18 Jahre. 17% (n=23) waren jünger als 18 Jahre, davon waren 5% (n=7) zwischen 13 und ≤ 17 und 12% (n=16) ≤ 12 Jahre alt.

Komorbiditäten
Innerhalb eines Beobachtungsjahres waren Niereninsuffizienz (N17*-N19* ICD-10) mit 48% (n=61), Vitamin-D-Mangel (E55* ICD-10) mit 21% (n=26), eine Nephrokalzinose (E83.5* ICD-10) mit 17% (n=21) und eine Osteodystrophie (N25* ICD-10) (infolge einer Schädigung der tubulären Nierenfunktion) mit 13% (n=17) wesentliche Begleiterkrankungen der Patienten mit familiärer hypophosphatämischer Rachitis.

Diagnostik und Therapie  
Die Diagnosestellung erfolgt üblicherweise durch die Bestimmung verschiedener Laborparameter wie der Aktivität der alkalischen Phosphatase (ALP), des Parathormons, des 25-Hydroxy-Vitamin D (25-[OH]D), der Kalzium- und Phosphatkonzentration sowie des Kreatininwertes im Serum und im Urin (Seefried et al. 2018). Nach Möglichkeit sollte die klinische Diagnose vor der Behandlung zusätzlich durch eine molekulargenetische Untersuchung (Mutation des PHEX-Gens) oder Messung der Werte des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF23) erfolgen und bestätigt werden (Haffner et al. 2019). Theoretisch ist ein Phosphatmangel direkt nach der Geburt nachweisbar, da es sich um einen Gendefekt handelt. Häufig wird der Mangel aber erst dann bemerkt, wenn das Kind zu laufen beginnt (Beindeformitäten; X- oder O-Beinstellung) oder auch erst im Erwachsenenalter. Neben den Laborbefunden sollten im Rahmen der Erstdiagnostik Röntgenaufnahmen der Hand oder des Kniegelenkes herangezogen werden. Die konventionelle Therapie der XLH besteht primär aus der per-oralen Substitution von Phosphat und aktivem Vitamin D (Calcitriol).
Dies bewirkt einen vorübergehenden Anstieg des Phosphatspiegels, stellt jedoch lediglich eine symptomatische, und keine ursachenorientierte Therapie dar. Der pädiatrische Endokrinologe/ Diabetologe, und pädiatrische Nephrologe sollten Diagnostik und Therapie durchführen (DGKED 2016). Sofern im Rahmen einer familiären Vorgeschichte nicht schon bekannt und bestätigt, werden idealerweise bei der Vorsorgeuntersuchung U7 (zwischen dem 21. und 24. Lebensmonat) die auffälligen Bewegungsmuster der Kinder und das verminderte Wachstum erkannt. Erkenntnisse aus dieser Versorgungsforschung zeigten, dass die Mehrzahl der Patienten mit einer ersten dokumentierten und gesicherten E83.30 Diagnose im Mittel 52 Jahre alt (83% waren ≥18 Jahre) waren. Der Anteil der Kinder lag bei 17% (<18 Jahre). Unabhängig vom Alter erhielten 20% (n=25) keinerlei radiologische Leistungen und 34% (n=43) der Patienten erhielten keine Laboruntersuchungen (ambulant) im ersten Beobachtungsjahr.  
Spezifische Medikationen, die mit einer Behandlung der familiären hypophosphatämischen Rachitis assoziiert und üblich sind, wurden untersucht. Hierbei wurden insbesondere endokrine Therapieformen bzw. Hormontherapien (u.a. Hormone, Hypophysenvorderlappenhormone, Somatropin) zur Behandlung des eingeschränkten Wachstums sowie Supplementationstherapie (u.a. Vitamin D und Analoga) untersucht. Die Medikation wurde eingeteilt in spezifische Medikation I (SPI), die mit der Behandlung der Erkrankung assoziiert wird (krankheitsspezifisch - Wachstumshormone) und in spezifische Medikation II (SPII), die häufig als Therapiemaßnahme eingesetzt wird (Wachstumsregulatoren/Substitution, inkl. Phosphat und Vitamin D) (Tab. 1). Daneben wurden Therapien mit Analgetika (ATC Code N02; u.a. Opioide), Antiphlogistika und Antirheumatika (ATC Code M01) analysiert. Ergebnisse zeigten, dass die Minderheit der Patienten mindestens eine Verordnung mit einer Hormon- (≤3%, n=<5) oder Supplementierungstherapie (30%, n=41) (z.B. Calcitriol/Vitamin-D-Analoga) aufwies. Innerhalb des ersten Beobachtungsjahres wurde mehr als die Hälfte der Patienten (51%, n=69), unabhängig vom Alter, mit Schmerzmitteln in Form von Analgetika und Antiphlogistika/Antirheumatika behandelt. Jeder fünfte Patient (21%, n=28) erhielt mindestens eine Opioid-Verordnung (ATC N02A). Mehr als die Hälfte (57%, n=13) der unter 18-Jährigen erhielten mindestens eine Verordnung von Analgetika/Antiphlogistika und ≤4% (n=<5) von Opioiden (Tab. 2).
3.4. Versorgung im niedergelassenen Bereich
Im vertragsärztlichen Bereich besuchte innerhalb des ersten Beobachtungsjahres jeder fünfte Patient mit E83.30 Diagnose mindestens einmal einen Orthopäden (22%, n=30), gefolgt vom Kinderarzt (13%, n=17; der Anteil der unter 18-Jährigen liegt bei 74% n=17 von insgesamt 23 Patienten) und Nephrologen (10%, n=14). Eine Behandlung durch einen Endokrinologen oder fachärztlichen Kinderarzt spielte mit 3% (n=<5) eine eher untergeordnete Rolle.
Diskussion
Ergebnisse dieser Versorgungsforschungsstudie zeigten, dass die Geschlechterverteilung zwischen Männern und Frauen gleichmäßig war, während andere Studien eine höhere Belastung bei Frauen aufgrund ihrer X-gebundenen dominanten Vererbungsweise feststellten (Che et al. 2016) (Rafaelsen et al. 2015) (Endo et al. 2015). Die Aussagekraft der Routinedatenanalyse hängt von der Spezifität und Differenzierbarkeit des zugrunde liegenden Kodierungssystems und von der Qualität der Kodierung im klinischen Alltag ab. Die familiäre hypophosphatämische Rachitis fällt unter den ICD-10-GM Code E83.30, von der nach derzeitigem Wissensstand 80% der XLH zugeordnet werden kann. Bis dato existiert kein ICD-10-GM Code zur genauen Identifizierung der Patienten mit XLH. Demnach kann der genaue XLH-Anteil innerhalb der E83.30 Patientengruppe auf Basis des Kodierungssystems für Deutschland nicht ermittelt werden. Hierbei wird die Kodierungsproblematik im Bereich der seltenen Erkrankungen deutlich. Zudem sind klinische Daten über Surrogate (Laborparameter) in den Routinedaten (Abrechnungsdaten) nicht einsehbar, sodass verschiedene Laborparameter wie zum Beispiel Serumphosphat als Kriterium für die genaue Identifizierung von XLH-Patienten nicht herangezogen werden können. Um die seltenen Erkrankungen in den Fokus der Epidemiologie zu rücken, ist eine möglichst spezifische und eindeutige Kodierung notwendig. Erste Fortschritte und Optimierungen lassen sich im Bereich der Diagnosekodierung erkennen, bspw. die Einführung des sogenannten Alpha-ID-SE, das seit 2015 eine vereinfachte einheitliche und standardisierte Kodierung der seltenen Erkrankungen nach der ICD-10-GM Klassifikation und zusätzlich der Orpha-Kennnummer ermöglicht (DIMDI 2020).
Eine dänische Studie (Beck-Nielsen et al. 2009) untersuchte u.a. im Zeitraum 1995-2005 Krankenakten von Kindern mit möglicher Rachitis-Diagnose (n=214); eine Inzidenz von 2,9 Patienten pro 100.000 (ernährungsspezifische Rachitis) im Alter von ≤ 14,9 Jahren bis 4,3 Patienten pro 100.000 (genetisch bedingte Rachitis) im Alter von ≤ 0,9 Jahren (Gesamt n=128) wurde eruiert. Ergebnisse aus der hier vorgelegten Versorgungsforschung zeigten im Vergleich, dass eine potenziell hohe Anzahl an Patienten nicht erfasst wurde, da die Patienten mit E83.30 Erstdiagnose im Durchschnitt 52 Jahre alt waren und der Anteil der Kinder unerwartet niedrig. Diese Erkenntnisse können auch darauf hindeuten, dass zum einen ein hohes Potenzial an Fehlkodierung seltener Erkrankungen vorliegt und zum anderen Patienten nicht kontinuierlich behandelt wurden. Diese Annahme wird bspw. durch eine Umfrage der EURORDIS unterstützt, die besagt, dass 25% der befragten Patienten 5-30 Jahre auf eine Diagnose warteten, während dieser Zeit erhielten 40% eine falsche Diagnose (EURORDIS 2018). Vieljährige Verzögerungen der Diagnosestellung wurden auch bei bekannten seltenen Krankheiten festgestellt (Kohlschütter und van den Bussche 2019).
Eine frühzeitige und gesicherte Diagnosestellung bei seltenen Erkrankungen ist in Anbetracht der Folgen und für den Zugang zu therapeutischen Möglichkeiten, insbesondere für Kinder, von großer Bedeutung (Kohlschütter und van den Bussche 2019). Weitere Ergebnisse dieser Versorgungsstudie weisen darauf hin, dass die bisherigen Behandlungsoptionen wenig Anwendung bei familiärer hypophosphatämischer Rachitis finden. Da die Patienten überwiegend nicht bei spezialisierten Fachärzten in Behandlung waren und mit Schmerzmitteln therapiert wurden, deutet dies auf eine Versorgungslücke und die daraus resultierende Notwendigkeit einer verstärkten Sensibilisierung der Krankheitserkennung und benötigte Behandlung hin. <<

Unter dem seltenen Krankheitsbild der familiären hypophosphatämischen Rachitis, inklusive Phosphatdiabetes, gruppiert sich eine Reihe von Erkrankungen, die mit Phosphatverlust durch die Niere und Störungen des Knochenstoffwechsels einhergehen. Diese Gruppe von Erkrankungen wird unter dem ICD-10-GM Code E83.30 zusammengefasst. Die X-chromosomale Hypophosphatämie (XLH) ist eine seltene genetisch bedingte und gleichzeitig die häufigste angeborene Form der hereditären hypophosphatämischen Rachitiden, die auch durch spontane Mutation des PHEX-Gens entstehen kann (Johnson et al. 2017) (Fuente et al. 2017). Die XLH manifestiert sich in der Regel während der frühen Kindheit (Hawley et al. 2019) zwischen dem 12. und 24. Lebensmonat (Seefried et al. 2018). Die häufigsten pathologischen Folgen von XLH im Knochen sind Rachitis bei Kindern und Osteomalazie bei Erwachsenen. Bei Kindern zeigen sich rachitische Beindeformitäten, ein disproportionierter Kleinwuchs und ein breitbeiniger, watschelnder Gang (Genu varum) (Schnabel und Haffner 2005). Bei Erwachsenen kann sich der Phosphatdiabetes als Osteomalazie, teilweise mit Frakturen oder Pseudofrakturen, Muskelversteifungen und einer verfrühten Arthrose manifestieren. Diese Begleiterscheinungen verursachen (Knochen-)Schmerzen und schränken die körperliche Funktion ein (Laroche und Boyer 2005). Über die gesamte Lebensspanne tritt eine Krankheitsbelastung durch rezidivierende Zahnabszesse auf (Schnabel und Haffner 2005) (Hanisch et al. 2019).