Kein erhöhtes Risiko für Venenthrombosen und Lungenembolien nach SARS-CoV-2-Impfung in Deutschland

>> Häufige unmittelbare Nebenwirkungen nach der Impfung wie lokale Reaktionen, Fieber, Müdigkeit, Kopf- oder Gelenkschmerzen sind von geringer Bedeutung und nicht bedrohlich (10). Andererseits wurden einige Ereignisse wie autoimmun-entzündliche neurologische oder vaskuläre und hämatologische Störungen einschließlich Myokardinfarkt, Thrombose, Hirnvenenthrombose oder Thrombozytopenie in der Literatur beschrieben, welche potenziell durch die Impfung verursacht sein könnten (11-15). Berichte über diese Art von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen sind in der Literatur jedoch selten, und ihr Zusammenhang mit der Covid-19-Impfung bleibt kontrovers diskutiert (16). Vor dem Hintergrund der zögerlichen Haltung gegenüber Impfungen und einer weltweiten Covid-19-Pandemie ist es wichtig, das Risiko solcher Ereignisse anhand robuster Daten zu untersuchen, zum Beispiel anhand von Daten aus groß angelegten Untersuchungen. Zuverlässige Belege für die Sicherheit von Covid-19-Impfstoffen können dazu beitragen, das Vertrauen in diese kürzlich freigegebenen Impfstoffe zu stärken und ihre Akzeptanz in der Bevölkerung zu verbessern.           
Aus diesen Gründen wurde in dieser Studie die Häufigkeit von Thrombosen und nicht-tödlichen Lungenembolien bei Patienten, welche gegen SARS-CoV-2 geimpft wurden, untersucht und das entsprechende Risiko durch Berechnung des Inzidenzratenverhältnisses anhand von Daten von Allgemeinmedizinern in Deutschland aus einer großen Datenbank ermittelt.
Methoden
Diese Studie basiert auf den Daten der Disease-Analyzer-Datenbank (IQVIA), die Arzneimittelverordnungen, Diagnosen sowie medizinische und demografische Basisdaten enthält, die direkt und in anonymisierter Form aus den in den Praxen von Haus- und Fachärzten eingesetzten Computersystemen gewonnen werden (17). Die Datenbank deckt etwa 3% aller ambulanten Praxen in Deutschland ab. Es wurde bereits gezeigt, dass die in der Disease-Analyzer-Datenbank enthaltenen Praxen repräsentativ für Allgemein- und Facharztpraxen in Deutschland sind (17). Außerdem wurde diese Datenbank bereits in früheren Studien verwendet, die sich auf Covid-19 (18, 19) sowie auf kardiovaskuläre Ergebnisse konzentrierten (20, 21).
In diese retrospektive Kohortenstudie wurden Personen im Alter von ≥18 Jahren eingeschlossen, die zwischen April 2021 und Juni 2021 (Indexdatum) in einer von 1.134 Hausarztpraxen in Deutschland eine Erstimpfung gegen Covid-19 erhielten. Personen, bei denen innerhalb von 12 Monaten vor dem Indexdatum eine Thrombose (ICD-10: I80-I82) oder Lungenembolie (ICD-10: I26) diagnostiziert wurde, wurden ebenso ausgeschlossen wie Personen, bei denen Covid-19 entweder vor dem Indexdatum oder während des Nachbeob-achtungszeitraums diagnostiziert wurde.
Geimpfte Patienten wurden mit nicht geimpften Personen 1:1 mittels der Propensity Scores Methode gematcht. Dabei wurden Alter, Geschlecht, Indexmonat (April, Mai, Juni) und Diagnosen berücksichtigt, welche mit einem erhöhten Thromboserisiko in Verbindung gebracht werden können und innerhalb von 12 Monaten vor dem Indexdatum dokumentiert wurden, einschließlich Fettleibigkeit (CD-10: E66), Vorhofflimmern (ICD-10: I48. 0, I481, I48.2, I48.9), Herzinsuffizienz (ICD-10: I50), ischämische Herzkrankheiten (ICD-10: I20-I25), Krebs (ICD-10; C00-C97), Gerinnungsstörungen (ICD-10: D65-D69), Krampf-
adern (ICD-10: I83-I85), Verletzungen (ICD-10: S00-T12, innerhalb von 6 Monaten) und Status nach einer Operation (ICD-10: Z98, innerhalb von 6 Monaten). Da nur Impfdaten von Hausärzten und nicht von Impfzentren verfügbar waren, wurden ungeimpfte Personen (gematchte Kohorte) auf der Grundlage eines zufällig ausgewählten Besuchsdatums zwischen April und Juni 2020 ausgewählt, da in diesem Zeitraum keine Covid-19-Impfungen verfügbar waren.
Das Haupt-Outcome der Studie war die Inzidenz von Thrombose- (ICD-10: I80-I82) und nicht-tödlichen Lungenembolie-Diagnosen (ICD-10: I26) in Abhängigkeit von der Covid-19-Impfung. Jede Person wurde bis zu 122 Tage nach dem Indexdatum verfolgt. Poisson-Regressionsmodelle wurden angewandt, um Inzidenzratenverhältnisse zu erhalten. P-Werte <0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen. Die Analysen wurden mit SAS Version 9.4 (SAS Institute, Cary, USA) durchgeführt.
Ergebnisse
In die vorliegende Studie wurden 326.833 Personen einbezogen, die zwischen April und Juni 2021 eine Covid-19-Impfung erhalten haben, und 326.833 Personen ohne Impfung, die zwischen April und Juni 2020 einen Hausarzt aufgesucht haben. Die grundlegenden Merkmale der Studienpatienten sind in Tabelle 1 dargestellt. Das Durchschnittsalter in beiden Gruppen betrug 55,7 Jahre; 49,3% waren Frauen. Im Durchschnitt wurden Personen mit Covid-19-Impfung 38 Tage lang und Personen ohne Covid-19-Impfung 34 Tage lang nach dem Indexdatum beob-achtet.
Während des Nachbeobachtungszeitraums wurde bei 406 der geimpften und 342 der nicht geimpften Patienten in der Kohorte 2020 erstmals eine der ausgewählten Diagnosen gestellt. Daraus ergab sich eine Inzidenzrate von 11,9 bzw. 11,3 Fällen pro 1.000 Patientenjahre und ein nicht signifikantes Inzidenzratenverhältnis (IRR: 1,06; 95% CI: 0,93-1,22). Die höchste IRR wurde in der Altersgruppe 41-60 Jahre beobachtet (IRR: 1,30, 95% KI: 0,98-1,73) und die niedrigste in der Altersgruppe 18-40 (IRR: 0,6, 95% KI: 0,0-1,05); keine der einzelnen Altersgruppen-IRs war jedoch signifikant.
Diskussion
Anhand einer groß angelegten Datenbank wurde kein signifikanter Unterschied gefunden zwischen den Inzidenzraten für Thrombose oder nicht-tödliche Lungenembolie bei Personen, die eine Covid-19-Impfung erhalten hatten, und bei der nicht geimpften Vergleichsgruppe.    
Klinische Studien zur Erprobung von Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 haben eindeutig gezeigt, dass die Impfstoffe eine hohe Wirksamkeit bei der Prävention schwerer Verläufe von Covid-19 bieten (22-25). Was die Sicherheitsanalysen betrifft, so wurden nur sehr wenige schwere unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung des Impfstoffs gemeldet (22-25). Von den wenigen gemeldeten schwerwiegenden Ereignissen sind vor allem mehrere Fälle von peripherer Gesichtsnervenlähmung und mehrere Fälle von Tinni-tus zu nennen (22-25). Da es sich bei den Berichten über diese ungewöhnlichen und unerwarteten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse jedoch um Einzelberichte handelt und sich die Gesamtzahl auf etwa zwei Dutzend in allen Studien beläuft, haben die Autoren deren möglichen Zusammenhang mit dem verabreichten Impfstoff kritisch diskutiert (22-25). Von 19.630 Personen, die eine Einzeldosis des Impfstoffs Ad26.COV2.S (Janssen-Impfstoff) erhielten, wurden 15 Fälle von thromboembolischen Ereignissen gemeldet (24). Diese Zahl entsprach den Raten in der Placebogruppe (n=10), was einen ursächlichen Zusammenhang mit der Impfung unwahrscheinlich macht (24). Allerdings wurden mit steigenden Impfraten weltweit zunehmend Fälle von thrombotischen und embolischen Ereignissen gemeldet (11-15). Im November 2021 beschrieben Bilotta et al. 58 Fälle von hämostatischen Komplikationen nach der Covid-19-Impfung, wobei sie zeigten, dass sowohl das arterielle als auch das venöse System betroffen sein können, und als häufigstes Ereignis eine Hirnvenenthrombose angaben (12). In einer kürzlich (Dezember 2021) veröffentlichten systematischen Übersichtsarbeit, die 98 Studien umfasst, beschrieben Al-Ali et al. 460 thrombotische Ereignisse als mögliche Komplikation nach der Covid-19-Impfung und berichteten über 159 (34,6%) Fälle von Hirnvenenthrombosen, gefolgt von 67 venösen Thrombosen (14,6%) und 63 Fällen (13,7%) von Lungenembolien (11). Bei den betroffenen Patienten wurde häufig eine Thrombozytopenie beobachtet, was darauf hindeutet, dass dieses Phänomen mit dem noch unklaren Pathomechanismus dieser unerwünschten Wirkung zusammenhängen könnte (11-15). Die vorliegenden Daten zu thrombotischen und thromboembolischen Ereignissen nach der Covid-19-Impfung, wie Thrombosen oder Lungenembolien, beschränken sich jedoch auf Einzelberichte oder Fallserien. Es fehlen derzeit Daten über die Häufigkeit dieser Ereignisse bei geimpften Personen im Vergleich zu nicht geimpften Personen, um das Risiko abschätzen zu können.  
Venenthrombosen und Lungenembolien treten häufig bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren auf. Darüber hinaus beeinflusst die Einnahme von bestimmten Medikamenten das Auftreten dieser Ereignisse (25,26). Die rohe Gesamtinzidenzrate thrombotischer und thromboembolischer Ereignisse bei nicht ausgewählten Erwachsenen ist weitaus niedriger und liegt bei etwa einem von 1.000 pro Jahr (27). Unsere Studienteilnehmer (geimpfte und gepaarte nicht geimpfte Personen) haben möglicherweise ein geringes bis mittleres Risiko für thrombotische und thromboembolische Ereignisse aufgrund eines Selektionsbias bei der Priorisierung von kranken oder gefährdeten Personen für die Impfung. Wir haben jedoch in den geimpften und nicht geimpften Gruppen die beinah gleiche Inzidenzrate festgestellt, was das wichtigste Ergebnis der vorliegenden Studie darstellt. Die in unserer Studie festgestellte Inzidenz von thrombotischen und thromboembolischen Ereignissen in der Impfgruppe entspricht der erwarteten intrinsischen Rate in einer Bevölkerung mit niedrigem bis mittlerem Risiko und ist nicht auf die Anwendung des Covid-19-Impfstoffs zurückzuführen. Obwohl unsere Ergebnisse eindeutig darauf hinweisen, dass die Impfung gegen Covid-19 kein Faktor ist, der thrombotische und thromboembolische Ereignisse begünstigt, müssen sie in weiteren groß angelegten Untersuchungen überprüft werden.                   
Die beiden größten Stärken dieser Studie sind die Anzahl der Patienten, die für die Analyse zur Verfügung standen, und die detaillierten Analysen, die mit realen Daten durchgeführt wurden. Diese Studie unterliegt jedoch auch einigen Einschränkungen, die an dieser Stelle erwähnt werden sollten. Erstens stützten sich unsere Daten zur Thrombose- und Lungenembolie-Diagnose ausschließlich auf ICD-10-Codes, und es waren keine Daten zum Diagnoseverfahren oder zur Schwere/Aktivität der Erkrankung verfügbar. Da zweitens keine Informationen über Verhaltensfaktoren (z. B. Alkoholkonsum, Rauchen, Verwendung von Verhütungsmitteln und Bewegungsmangel) vorlagen, konnte die Rolle dieser Faktoren nicht untersucht werden. Drittens waren keine Krankenhausdaten verfügbar, und es wurden nur ambulante Patienten analysiert, obwohl schwere Fälle sowohl von Covid-19 als auch von Thrombose in Krankenhäusern behandelt werden. Viertens haben wir keine nach Impfstoffhersteller stratifizierten Analysen durchgeführt. Allerdings erhielten mehr als 90% der Patienten in dieser Studie BNT162b2 einen Covid-19-mRNA-Impfstoff.
Schlussfolgerung
In dieser groß angelegten Untersuchung über das Auftreten von Thrombosen und Lungenembolien konnten keine Unterschiede zwischen geimpften und nicht geimpften Personen festgestellt werden. Es ist daher sehr wahrscheinlich, dass diese Erkrankungen, wenn sie nach einer Impfung gegen SARS-CoV-2 auftreten, eher ein unvermeidlicher Teil der Krankheitsgeschichte der Patienten sind als eine Folge einer Impfung. <<