Erfahrungen mit der anwendungsbegleitenden Datenerhebung

Pfizer Deutschland

Friedhelm Leverkus (Director Health Technology Assessment & Outcomes Research)

1) Welche „anwendungsbegleitende Datenerhebungen“ sind bisher schon durchführt worden, national wie international?

1. Tafamidis meglumine – THAOS Register (internationales Register, Produktregister, Orphan Drugs)
2. STAR-Tor (großangelegte AWB nach §67 Abs. 6 AMG)
3. CRISP – Register geht über Produkte hinweg und wird von mehreren Unternehmen gesponsored (freiwilliges Indikationsregister)
4. RABBIT (Indikationsregister, Auflage durch Zulassungsbehörde für Biologika in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis)

2) Welche Studien-/Registerdesigns werden verwendet?

• Produktregister (THAOS)
• Indikationsregister (CRISP, RABBIT)
• Populationsregister (keine Pfizer Beispiele)

3) Welche Evidenzlevel können erzeugt werden?

• Evidenzgrad kann bis maximal Stufe 2a erreicht werden, ist immer geringer als eine gut durchgeführte RCT
• In besonderen Umständen – Conditional approval – Orphan Drugs: niedrigerer Evidenzgrad gesellschaftlich akzeptabel
• Zulassungsbehörden sind in diesen Situationen auch bereit, mit geringerem Evidenzgrad umzugehen
• In solchen Situationen sollte auch ein Zusatznutzen vom Gesetzgeber attestiert werden

4) Wie unterscheiden sich Registerdaten von in RCT erzeugten?
Sie unterscheiden sich auf 3 Ebenen:

• durch unterschiedliche externe Validität (RCT selektierte Population)
• unterschiedliche interne Validität (RWE geringere interne Validität als RCT)
• Unterschiede in der Datenqualität bei RWE schlechter

5) Wie fließen diese Daten bisher in die Nutzenbewertung ein?

• Patientenzahlen/Burden of disease/Treatment patterns/Patientencharakteristika fließen in Modul 3 jetzt schon mit ein
• Es können schon seit der Einführung des AMNOG 2011 Register mit Befristung beauflagt werden; und zwar in der Regel, wenn keine aussagekräftigen Studiendaten aus Phase 3, also kein RCT, vorliegt; dies ist oft im Orphan Drugs-Bereich der Fall. Beispiele: Sebelipase alfa („Kanuma“), Asfotase alfa („Strensiq“), Idebenon („Raxone“), Cerliponase alfa („Brineura“), Afamelanotid („Scenesse“)
• Bisher werden laut G-BA Verfahrensordnung/IQWiG Methodenpapier RWD für die Bewertung des eigentlichen Zusatznutzens, Daten außerhalb einer RCT berücksichtigt, wenn hier ein dramatischer Effekt nachgewiesen werden kann
• Dramatischer Effekt: Relatives Risiko oder Hazard Ratio das 10-fache Größer, z.B. Mortalität von 80% auf 8% – so etwas ist kaum zu erreichen

• Unter Orphan Drugs hat bis jetzt erst in einem Nutzenbewertungsverfahren eine historische Kontrolle zu einem Zusatznutzen geführt (Wirkstoff: Elosulfase alfa)
• Wenn der Effekt pharmakologisch belegt und im Ausmaß relevant (aber nicht nach den Kriterien des dramatischen Effekts signifikant), sollte er anerkannt sein/werden
• Forderung der Aufweichung des dramatischen Effekts
• Im Rahmen der Anwendungsbegleitenden Datenerhebung den Effekt des Medikaments untersuchen
• Man muss sich bewusst sein, dass Patienten, die auf Orphan Drugs angewiesen sind, diese Medikamente erhalten werden (wenn keine Kontraindikation vorliegt); deshalb keine vergleichenden Untersuchungen, nur noch historische Kontrollen

Sanofi-Aventis Deutschland

Dr.-Ing. Janine Garbe, MHBA (Head Evidenzbasierte Medizin/HEOR)
1) Welche „anwendungsbegleitende Datenerhebungen“ sind bisher schon durchführt worden, national wie international? 2) Welche Studien-/Registerdesigns sind verwandt worden?

• national: nicht interventionelle Studien (NIS), Register: Produkt- und Krankheitsregister, Patientenregister (z.B. Schwangerschafts-Register als Subregister zu Krankheitsregistern), retrospektive und prospektive Datenerhebungen (mittels GKV-Routinedaten)
• international: Post-Marketing Authorization Committments (Safety: PASS, Efficacy: PAES), Register: Produkt- und Krankheitsregister, Patientenregister (z.B. Schwangerschafts-Register als Subregister zu Krankheitsregistern), NIS

3) Welche Evidenzlevel können erzeugt werden?
Auf Deutschland-Ebene ist das von den Payern / HTA-Behörden akzeptierte Evidenzlevel gering. Der Stellenwert von Registerdaten in der internationalen Zulassung steigt hingegen: Für den Bereich der Seltenen Erkrankungen existieren Beispiele, in denen eine Zulassung bzw. Indikationserweiterung allein auf Register-Daten beruht hat oder aber, dass ein Neugeborenen-Screening in den USA initiiert worden ist

4) Wie unterscheiden sich Registerdaten von den in RCT erzeugten?

• Ergänzen und Füllen von Evidenzlücken, insbesondere durch Register

> Real-World-Daten vs. kontrollierte Studie
> Laufzeit u.U. (insbes. bei Krankheitsregistern) über mehrere Jahre/Jahrzehnte im Unterschied zu einer vergleichsweise kurzen Studiendauer bei RCTs
> Krankheits- und Patientencharakteristika vielfältiger als in der per Protocol-definierten RCT
> keine Einschlusskriterien vs. per Protocol def. Ein- und Ausschlusskriterien bei RCTs

• Darüber hinaus:

> Berücksichtigung nationaler Besonderheiten im Versorgungskontext (insbesondere, sollte die RCT nicht in Deutschland durchgeführt worden sein)
> Patienten-Subregister: Gezielte Datensammlung bei bestimmten Patientengruppen, die ggf. aus randomisierten kontrollierten Studien explizit ausgeschlossen werden: Schwangere, Stillende
> zusätzliche Erfassung von Sicherheitsdaten, insbesondere bei RCT mit einer kleinen Anzahl an Studienteilnehmern (Rare Disease)
> Erfassung von Sicherheit und Wirksamkeit im Real-World Setting (keine kontrollierte Gabe von Arzneimitteln, Compliance, etc.)
> Erfassung von Krankheitsstadien, Co-Morbiditäten, Co-Medikation und anderen Patientencharakteristika im Real-World-Setting

5) Wie fließen diese Daten bisher in die Nutzenbewertung ein?
Bisher wurden die Daten nicht in der Nutzenbewertung verwendet

Novartis Pharma

Dr. Andreas Kress (Leiter Market Access, Gesundheitspolitik, Key Account-Management)

1) Welche „anwendungsbegleitende Datenerhebungen“ sind bisher schon durchführt worden, national wie international?

• Nicht-interventionelle Studien, Register; EU-weite Register (z. B. iABC Register für Cystische Fibrose)

• RELIANCE – Beobachtung in der seltenen Erkrankungen CAPS und HIDS/TRAPS/FMF
• AQUILA & PROSPECT – Beobachtung in Dermatologie und Rheumtologie mit Secukinumab
• PASS Registry für Luxturna (incl. pediatric)

2) Welche Studien-/Registerdesigns sind verwandt worden?
Prospektive & retrospektive Beobachtungsstudien; Kohortenstudien; Monogruppen- oder Parallelgruppendesigns

3) Welche Evidenzlevel können erzeugt werden?
Es  werden z.B Versorgungslücken identifiziert,  Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit neuer Therapien gewonnen und Informationen über das Management unerwünschter Ereignisse generiert. EbM Klasse III bis IIa

4) Wie unterscheiden sich Registerdaten von den in RCT erzeugten?
In den RCT wird die Studienpopulation sehr stark reguliert und begrenzt durch Ausschluss von z.B Komorbiditäten. Im Gegenzug wird in den Registern und den NIS die reale Patientenpopulation erfasst, inklusive aller Komorbiditäten und Begleitmedikamenten in jeglicher Alterstruktur (ggf. Einschränkungen bei pädiatrischen Patienten)

5) Wie fließen diese Daten bisher in die Nutzenbewertung ein?
Market Access vermehrt in Diskussion mit dem GKV-SV (z.B. Größe von Subpopulationen), jedoch aktuell nicht im Rahmen der frühen Nutzenbewertung

Roche Pharma

Dr. Susanne Schach, (Real World Data Director bei Roche Pharma)

1) Welche „anwendungsbegleitende Datenerhebungen“ sind bisher schon durchführt worden, national wie international?

• Register (in Deutschland z.B. RABBIT in der Rheumatologie, Klinische Krebsregister)

• Nicht-interventionelle Studien, darunter PASS (Post Authorisation Safety Study) und PAES (Post Authorisation Efficacy Study)
• Retrospektive Analysen von Daten aus der Routineversorgung – wenn Datenschutzrechtlich möglich

2) Welche Studien-/Registerdesigns sind verwandt worden?

• Prospektive Nicht-interventionelle Studien
• Retrospektive Datananalysen, z. B. Patient Chart Reviews, Analyse von Real World-Data aus electronic Health Records (wie z. B. Fltairon Database)
• Registerplattformen (RABBIT, auch die Projekte von iomedico)

3) Welche Evidenzlevel können erzeugt werden?
Daten aus der klinischen Routine weisen per se ein Verzerrungspotenzial auf. Methodische Verfahren wie statistische Adjustierungen können dies teilweise, aber nicht komplett ausgleichen

4) Wie unterscheiden sich Registerdaten von den in RCT erzeugten?

• RWD haben normalerweise andere Endpunkte, z.B. wird in der klinischen Routine nicht PFS erfasst
• Festgelegte Messzeitpunkte lassen sich nicht so umsetzen wie in klinischen Studien
• Safety: Ein komplettes Safety-Reporting wie in klinischen Studien ist bei einer anwendungsbegleitenden Datenerhebung nicht machbar
• In der Regel werden von den Patienten nicht die gleichen Variablen erfasst, damit ist meist weniger über den Patienten bekannt (bzgl. Co-Medikation, Vorerkrankungen etc.)

5) Wie fließen diese Daten bisher in die Nutzenbewertung ein?
Schon heute werden Daten aus Registern, NISsen und sekundäre Datenanalysen verwendet, um die Epidemiologie sowie den Versorgungsalltag der betreffenden Patienten darzustellen. Auch zur Darstellung der Wirksamkeit wurden bereits Real World-Data genutzt, z.B. als externer Kontrollarm in einarmigen Studien – bislang jedoch nicht durch IQWiG/G-BA akzeptiert – angeführt wurden methodische Gründe