Evaluation eines Infektionsscreenings auf bakterielle Vaginosen zur Vermeidung von Frühgeburten

>> Die BIG direkt gesund bietet ihren schwangeren Versicherten im Rahmen eines Vertrages § 73c SGB V seit 2010 eine zusätzliche Vorsorgeleistung in Form eines konsequenten Infektionsscreenings (KISS) an (12). Ziel von KISS ist es, durch das Infektionsscreening zwischen der 16. und der 24. SSW asymptomatische vaginale Infektionen mittels vaginalem Sekretabstrich frühzeitig zu diagnostizieren und zu therapieren und somit die Anzahl an Frühgeburten zu verringern. Bei positivem Befund erfolgt die Therapie unter Berücksichtigung der Therapieempfehlungen des Labors und ein Kontrollabstrich beim nächsten Routinebesuch (13).
Verschiedene Studien und Meta-Analysen haben die Wirksamkeit von Screeningprogrammen zur Detektion bakterieller Vaginosen und deren antibiotischer Behandlung in der Schwangerschaft untersucht (10,11,14–16). Die Ergebnisse sind hinsichtlich einer Reduktion der Frühgeburtenraten nicht eindeutig. Während Kiss et al (2004) und McGregor et al (2010) eine signifikante Reduktion der Frühgeburtenraten beobachteten, berichten Okun et al (2005) und Bocklehurst et al (2013), dass eine frühzeitige antibiotische Behandlung bakterieller Vaginosen die Frühgeburtenraten nicht signifikant reduziert.
Ziel dieser Studie war es, das zusätzliche Versorgungsangebot KISS hinsichtlich dessen Wirksamkeit im Vergleich zur Regelversorgung in einer Gruppe gesetzlich krankenversicherter, schwangerer Frauen in Deutschland zu evaluieren.
Methoden
In einer retrospektiven Beobachtungsstudie im Kontrollgruppendesign wurden Routinedaten der BIG direkt gesund genutzt, um zu untersuchen, ob sich die Rate der Frühgeburten in einer Gruppe schwangerer Frauen, die an KISS teilgenommen hat von der Frühgeburtenrate in einer Vergleichsgruppe in der Regelversorgung unterscheiden.
Die Studienpopulation bestand aus weiblichen Versicherten, die zwischen dem zwischen 01. Juli 2010 und 31. März 2014 antenatal versorgt wurden und in den darauffolgenden 280 Tagen einen Einling geboren haben oder deren Schwangerschaft mit einem Abort oder einer Totgeburt endete. Schwangere Frauen mit antenataler Versorgung wurden in einem ersten Schritt über die EBM-Ziffer 01770 (‚Betreuung einer Schwangeren‘) identifiziert. Geburten, Aborte und Totgeburten wurden anhand der folgenden ICD 10 Codes identifiziert: Z37.0, Z38.0, Z38.1, Z38.2 (termingerechte Geburt); P07.0, P07.2 (sehr frühe Frühgeburt: <28 SSW oder Geburtsgewicht <1000g); P07.1, P07.3, O60.1, O60.3 (späte Frühgeburt: 28-37 SSW oder Geburtsgewicht zwischen 1000 und 2500g); O00x, O01 x, O02 x, O03 x, O04 x, O05 x, O06x (Abort); Z37.1, O36.4 (Totgeburt). Bei Frauen mit mehreren Schwangerschaftsepisoden im Studienzeitraum wurde zufällig ein Fall für den Einschluss in die Studienpopulation ausgewählt. Als primärer Endpunkt wurde der kombinierte Endpunkt aus Frühgeburt, Abort und Totgeburt betrachtet.
Ausgehend von dem Tag der Geburt, des Aborts bzw. der Totgeburt wurde ein Datum berechnet, welches den Beginn des dritten Schwangerschaftstrimesters abbilden soll und damit einen Zeitpunkt zu dem das Screening auf bakterielle Vaginose bereits erfolgt sein sollte. Dieses Datum wurde anhand der am Tag der Geburt dokumentierten Schwangerschaftsdauer (ICD 10 Code O09x) berechnet: Geburtsdatum - Schwangerschaftsdatum + 24 Wochen.
Frauen, für die am Ende der Schwangerschaft eine Schwangerschaftsdauer von weniger als 24 Wochen dokumentiert war, sowie Frauen, die in den 18 Monaten vor und in den 280 Tagen nach dem errechneten Beginn des dritten Trimesters (Indexdatum) nicht vollbeobachtbar waren, wurden aus der Studienpopulation ausgeschlossen.
Die Kohorte schwangerer Frauen wurde anschließend in zwei Gruppen eingeteilt:
(i) Frauen, die in den 8 Wochen vor dem berechneten Indexdatum KISS in Anspruch genommen haben (Interventionsgruppe) und
(ii) Frauen, die in den 8 Wochen vor dem berechneten Indexdatum KISS nicht in Anspruch genommen haben (Kontrollgruppe).

Mittels Propensity Score-Matching (PSM) wurden die KISS-Teilnehmerinnen mit den Nicht-Teilnehmerinnen verglichen. Ziel des PSM ist, dass die Versicherten in beiden Gruppen sich hinsichtlich verschiedener beobachtbarer soziodemographischer und klinischer Charakteristika ähnlich sind, sodass die beiden Gruppen sich möglichst nur noch hinsichtlich der Teilnahme an KISS unterscheiden.
Der Propensity Score (PS), der die bedingte Wahrscheinlichkeit wiedergibt, dass eine Frau an KISS teilgenommen hat, wurde in Abhängigkeit verschiedener soziodemographischer und klinischer Charakteristika in einem Vorbeobachtungszeitraum von 18 Monaten vor dem Indexdatum gebildet (17). Folgende Variablen wurden als Kovariaten bei der Berechnung des PS berücksichtigt: Alter, Wohnregion, Versichertenstatus, vorangegangene Frühgeburt oder Totgeburt, vorangegangener Abort, Anzahl verschriebener Medikamente, Anzahl Hospitalisierungen, vorangegangene bakterielle Vaginose, schwangerschaftsassoziierte Erkrankungen der Schwangeren (ICD 10 Codes O10, O11, O13, O14, O15, O20, O23, O24, O25, O32, O35.4, O35.5, O41-O46, O99.1), weitere schwere Erkrankungen der Mutter (ICD 10 Codes E05, E10, E11, E12, E13, E14, E66, F10, F17, G35, G40, I10, K50, K51, L40, M05, M06, M08, M09, N80), Überwachung einer Risikoschwangerschaft (Z35), Verschreibung für anti-hypertensive Arzneimittel, Verschreibung für Insulin, Durchführung eines Chlamydia trachomatis Tests und Maßnahmen zur Fertilisationsförderung.
Die Bildung der paired matches aus Interventions- und Vergleichsgruppe erfolgte in zwei Schritten:
1.) Modellierung der Teilnahmewahrscheinlichkeit an KISS für jede Frau mittels logistischer Regression auf Basis beobachtbarer Kovariaten (=log(p/(1-p)).
2.) Auswahl der Probanden aus IV und VG mit ähnlichem PS. Das PSM erfolgte ohne zurücklegen und unter Anwendung eines Calipers von ≤0,2 Standardabweichungen, i.e. die absolute Differenz der PS der gematchten Patienten in IV und VG durfte nicht mehr 0,2 Standardabweichungen des PS der gesamten Studienpopulation betragen.
Zur Überprüfung der Balance zwischen den gepaarten Gruppen wurde die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) berechnet. Eine SMD >10% wurde als unzureichende Balance zwischen den Gruppen angesehen (18).
Nach Durchführung des PSM wurden die Rate der Frühgeburten, Aborte und Totgeburten zwischen den Gruppen mittels einseitiger Chi-Square Tests auf statistisch signifikante Unterschiede überprüft. Die zugrunde liegende Hypothese war, dass Frühgeburten, Aborte und Totgeburten in der IV seltener auftreten als in der VG. Als Endpunkte wurden die folgenden Ereignisse1 untersucht:
(a) termingerechte Geburten,
(b) frühe Frühgeburten (<28 SSW oder Geburtsgewicht < 1000g),
(c) Frühgeburt, Abort oder Totgeburt,
(d) Aborte
(e) Totgeburten.
P-Werte kleiner als 0.05 wurden als statistisch signifikant gewertet.
Ergebnisse
Insgesamt konnten nach Anwendung aller Ein- und Ausschlusskriterien 11.676 Frauen in die Studienpopulation eingeschlossen werden, von denen 1.166 Frauen in den acht Wochen vor dem ersten Tag des dritten Schwangerschaftstrimesters an KISS teilgenommen haben.
Nach Durchführung des PSM konnten je 1.164 schwangere Frauen in der Interventions- und in der Kontrollgruppe hinsichtlich der relevanten Endpunkte verglichen werden. In Tabelle 1 ist der Selektionsprozess der Studienpopulation detailliert dargestellt.
In Tabelle 2 sind ausgewählte soziodemographische und klinische Charakteristika der beiden zu Patientengruppen vor und nach PSM dargestellt. Im Mittel waren die Frauen 32 Jahre alt. Etwa 8,6% der Frauen in der IV und 7,7% der Frauen in der VG hatten im Vorbeobachtungszeitraum bereits einen Abort und über 40% der Frauen in den PS-gematchten Gruppen erhielten vor Beginn der Schwangerschaft fertilisationsfördernde Maßnahmen. Durch das PSM konnte eine gute Balance hinsichtlich der beobachtbaren Confounder erzielt werden. Die SMD lag nach PSM für alle berücksichtigten Variablen unter 10%.
Die Frühgeburtenrate in beiden Behandlungsgruppen lag bei etwa 9%. Auch die Raten der beobachteten Aborte und Totgeburten unterscheiden sich nur in geringem Maße zwischen den beiden Behandlungsgruppen (siehe Tab. 3). Absolut betrachtet traten in der Interventionsgruppe vier sehr frühe Frühgeburten weniger auf, statistisch signifikant war dieser Unterschied nicht (P-Wert = 0,051). Die relative Häufigkeit des kombinierten Endpunktes aus Frühgeburt, Totgeburt oder Abort war geringfügig niedriger in der Interventionsgruppe (10,22% vs. 10,82%, p-Wert=0,318). Auch dieser Unterschied war nicht statistisch signifikant.
Diskussion
Im Rahmen dieser Studie haben wir die Effektivität eines Screeningprogramms auf bakterielle Vaginose der BIG direkt gesund in einer Kohorte schwangerer Frauen untersucht. Obwohl wir leichte Trends hinsichtlich niedrigerer Frühgeburtenraten zu Gunsten des Screeningsprogramms beobachtet haben, war keiner der beobachteten Unterschiede statistisch signifikant. Daher können wir die Ergebnisse anderer Studien, dass Screen-and-Treat Programme für bakterielle Vaginosen in der Schwangerschaft die Frühgeburtenrate reduzieren, nicht bestätigen (15,16). Dieses Ergebnis ist überraschend angesichts der Größe des Effekts der von Kiss et al (2010) berichtet wurde. Die Autoren hatten eine signifikante Reduktion der Frühgeburten um ca. 32% zwischen Interventions- und Kontrollgruppe berichtet (8,2% vs. 12,1%, P-Wert < 0,0001). Jedoch wurden, im Unterschied zu unserer Studie, Frauen, die nicht Teil der Interventionsgruppe waren auch nicht antibiotisch behandelt wurden. Hingegen können in unserer Studie auch Frauen, die nicht an KISS teilgenommen haben im Rahmen der Regelversorgung behandelt worden sein, sofern die Indikation bestand. So hat eine Post-hoc-Analyse der Daten ergeben, dass sowohl in der Interventions- als auch in der Kontrollgruppe etwa 10% der Frauen eine Verschreibung für ein Antibiotikum zur Behandlung einer bakteriellen Vaginose erhalten haben. Dies könnte darauf hindeuten, dass die Bedeutung der bakteriellen Vaginose als Risikofaktor für Frühgeburten bereits in der Regelversorgung etabliert ist und schwangere Frauen auch ohne systematisches Screening auf bakterielle Vaginosen adäquat versorgt werden. Der nicht nachweisbare Unterschied zwischen den beiden Gruppen könnte daher nicht auf eine generelle Ineffektivität des Screeningprogramms zurückgeführt werden, sondern auf einen eingeschränkten Zusatznutzen im Vergleich zur bereits sehr guten Regelversorgung. Wird ein Großteil der bakteriellen Vaginosen bereits im Rahmen der Regelversorgung schwangerer Frauen entdeckt und behandelt, ist der Zusatznutzen eines systematischen Screeningprogramms wie KISS gering.
Allerdings wäre ein kleiner Zusatznutzen auch dann vorteilhaft, wenn durch das Screening Fälle detektiert worden, die anderweitig nicht diagnostiziert worden wären. Bereits durch die Vermeidung weniger zusätzlicher Frühgeburten und deren sozialer und gesundheitlicher Begleiterkrankungen könnte das verhältnismäßig kostengünstige Screening von Nutzen sein. So wird die Beratung und Durchführung von KISS mit 26 Euro vergütet, während für die Versorgung von Frühgeburten (28-37 SSW oder 1000-2499g) und sehr frühen Frühgeburten (<28 Wochen oder <1000g bei Geburt) Kosten von rund 8.600 Euro bzw. 74.000 Euro anfallen (6). Hinsichtlich der Generalisierbarkeit der Ergebnisse bleibt also zu beachten, dass der Zusatznutzen eines konsequenten Infektionsscreenings auf bakterielle Vaginosen eventuell abhängig vom generellen Versorgungsstandard ist. In Ländern wie Deutschland, in denen der Versorgungsstandard hoch ist, mag der Zusatznutzen eines solchen Programms eher gering sein. In Ländern mit schlechterem Versorgungsstandard hingegen könnte der zusätzliche Nutzen höher sein.
Zusammenfassend können wir keine abschließende Empfehlung zur Einführung eines flächendeckenden Infektionsscreenings auf bakterielle Vaginosen in der Schwangerschaft geben. Sollte ein Großteil der Fälle bereits im Rahmen der Regelversorgung diagnostiziert und behandelt werden, ist der Zusatznutzen eines Screenings gering. Bereits ein geringer Zusatznutzen könnte jedoch die Einführung dieser relativ günstigen Intervention rechtfertigen. Eine Wiederholung der Studie auf Basis einer größeren Studienpopulation, die zwischenzeitlich an KISS teilgenommen hat und weitere Versorgungsforschung auf diesem Gebiet auch in anderen Ländern und Gesundheitssystemen wären daher von Vorteil. <<