Die Zwischenergebnisse deuteten darauf hin, dass die 14-tägige orale Verabreichung von VX-770, einem in der Untersuchungsphase befindlichen CF-Potentiator, eine Verbesserung der Lungenfunktion sowie eine bessere Funktion des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) zur Folge hatte. Diese wurden anhand von Veränderungen des Chloridspiegels im Blut sowie der nasalen Potenzialdifferenz gemessen. Die Daten wurden von Dr. Frank Accurso, dem Direktor des Cystic Fibrosis Center und Professor für Pädiatrie an der School of Medicine der University of Colorado/USA, in einem mündlichen Vortrag auf der ECFS-Tagung präsentiert.

 

„Obwohl dies noch frühe Daten sind, ist es beispiellos, dass sich ein oraler Wirkstoff für die Behandlung der Mukoviszidose auf so deutliche Weise auf mehrere Aktivitätsmerkmale der Krankheit auswirkt. Wir haben bei den Patienten, die die höchste Dosierung erhielten, im Durchschnitt eine 10-prozentige Verbesserung der Lungenfunktion festgestellt – verglichen mit keinen beobachteten Verbesserungen bei Patienten, die ein Placebo erhielten”, erläuterte Dr. Accurso. „Diese Daten legen nahe, dass VX-770 in der Lage sein könnte, eine verbesserte Lungenfunktion herbeizuführen, indem es auf eine zugrunde liegende Mutation abzielt, die die Krankheit hervorruft. Es wird angenommen, dass fehlerhaft funktionierendes oder nicht vorhandenes CFTR zu dem unausgeglichenen Verhältnis von Flüssigkeiten und Salz in den Atemwegen der CF-Patienten führt. Diese Ergebnisse sind frühe klinische Daten einer Untergruppe von Patienten mit fehlerhaft funktionierendem CFTR, stellen aber einen bedeutenden Konzeptbeweis dar. Wir hoffen, die längerfristige Verträglichkeit und Wirksamkeit von VX-770 nach weiteren Studien positiv beurteilen zu können.”

 

Der Präsident und Vorstandsvorsitzende der Cystic Fibrosis Foundation Dr. Robert J. Beall betonte auf der Jahrestagung die positiven Zwischenergebnisse: „Bereits vor zehn Jahren hielt die Cystic Fibrosis Foundation den Ansatz von Vertex, bei der Behandlung von Mukoviszidose direkt auf die CFTR-Funktion – den zugrunde liegenden Mechanismus der Krankheit – abzuzielen, für eine wertvolle Chance, um den Verlauf der Mukoviszidose in einem bedeutungsvollen Ausmaß zu ändern. Wir sind von diesen frühen Daten für VX-770 sehr ermutigt, da die Ergebnisse einen bedeutenden Fortschritt für das Verstehen des Potenzials neuer Behandlungsansätze darstellen und den weltweit über 70.000 Mukoviszidosepatienten zugute kommen.”

 

Zusammenfassung der Zwischenauswertung

 

 

Die Ergebnisse, die in diesem Jahr erstmals auf einer medizinischen Konferenz bekannt gegeben wurden, stammen von 20 Patienten mit einer G551D-Mutation des CFTR-Proteins. Diese erhielten im Rahmen einer randomisierten, 2-phasigen Crossover-Blindstudie über einen Zeitraum von 14 Tagen zusätzlich zu ihren normalen Therapien entweder VX-770 oder ein Placebo. Vier Probanden bekamen das Placebo während der beiden 14-tägigen Verabreichungsphasen. Acht Probanden erhielten zweimal täglich 25 mg VX-770 während einer Phase und 75 mg während der anderen. Die weiteren acht Probanden erhielten zweimal täglich 75 mg VX-770 während einer Phase und 150 mg, die höchste Dosierung dieser Studie, während der anderen Phase. Vor jeder Verabreichungsphase lag eine einwöchige Auswaschperiode.

 

-- Sicherheit: Während der 14-tägigen Studie erschien VX-770 als gut verträglich. Die beobachteten Nebenwirkungen der VX-770- und Placebobehandlungen fielen ähnlich aus. Zwei ernsthafte unerwünschte Ereignisse wurden bei einem Patient beobachtet – standen jedoch nicht in Verbindung mit VX-770.

 

-- Lungenfunktion: In der Phase-2a-Studie wurde die Lungenfunktion der Patienten mittels FEV(1) beurteilt, einem gängigen Testverfahren, das die Luftmenge misst, die innerhalb einer Sekunde ausgeatmet werden kann. FEV(1) ist der Lungenfunktionstest, der am häufigsten zur Beobachtung des Fortschreitens von Atemwegserkrankungen bei Mukoviszidosepatienten eingesetzt wird. Mukoviszidosepatienten erleben laut FEV(1)-Messung typischerweise einen jährlichen Rückgang ihrer Lungenfunktion von ein bis zwei Prozent. Während der 14-tägigen Verabreichungsphase der Phase-2a-Studie wiesen die mit der höchsten Dosierung von VX-770 (150 mg zweimal täglich) behandelten Patienten eine durchschnittliche Steigerung der nach FEV(1) gemessenen Lungenfunktion von 10,1 Prozent bzw. 0,22 l auf (p kleiner als 0,008). Im Gegensatz dazu zeigten die mit einem Placebo behandelten Patienten nach FEV(1) während der 14 Tage einen leichten Rückgang (weniger als 1 Prozent bzw. 0,03 l).

 

-- Schweißchlorid: Erhöhte Chloridkonzentrationen im Schweiß sind ein Diagnosemerkmal, das bei allen Mukoviszidosepatienten auftritt und direkt auf die fehlerhafte CFTR-Aktivität in den Epithelzellen der Ausführungsgänge der Schweißdrüsen zurückzuführen ist. Die Chloridmenge im Schweiß wird mittels eines gängigen Hauttests festgestellt. Patienten mit Mukoviszidose weisen typischerweise Chloridkonzentrationen von über 60 mmol/l auf – während ein Wert von 40 mmol/l normal ist. Bei Patienten, die in der Phase 2a-Studie die höchste Dosis von VX-770 erhielten (150 mg zweimal täglich), sank der Chloridgehalt im Schweiß während der 14-tägigen Verabreichungsperiode von einem Ausgangsmittelwert von 95,5 mmol/l auf 53,2 mmol/l (p kleiner als 0,0001). Sechs der acht Patienten in der 150-mg-Dosierungsgruppe konnten ihre Chloridkonzentration im Schweiß auf weniger als 60 mmol/l verringern. Bei den Probanden, die ein Placebo erhielten, war keine Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiß feststellbar.

 

-- Nasale Potenzialdifferenz (NPD): Die Nasale Potenzialdifferenz liefert Erkenntnisse über verschiedene Aspekte der Aktivität des Ionenkanals, wobei Spannungsunterschiede im nasalen Epithel gemessen werden. Die Nasale Potenzialdifferenz wird als eine direkte Kennzahl für die CFTR-Aktivität und Bewegung von Chloridionen in den Epithelzellen der oberen Atemwege verwendet. NPD-Messungen bei Mukoviszidosepatienten zeigen typischerweise eine sehr geringe Sekretion von Chloridionen im Nasengang. Nach 14 Verabreichungstagen zeigten die Patienten, welche die höchste VX-770-Dosis erhalten hatten (150 mg zweimal täglich), eine bedeutende mittlere Änderung von - 5,4 mV (p = 0,01) gegenüber dem Ausgangswert der mittels NPD festgestellten Chloridionensekretion. Im Gegensatz dazu wurde in der Placebogruppe eine mittlere Änderung von -1,74 mV beobachtet.

 

Zur klinischen Phase-2a-Studie

 

 

Die veröffentlichten Ergebnisse stammen aus einer Zwischenauswertung des ersten Teils einer laufenden klinischen Phase-2a-Studie zur Beurteilung der Verträglichkeit und der pharmakokinetischen Eigenschaften von VX-770 sowie zur Untersuchung der Auswirkung von VX-770 auf klinische Kennzahlen der Lungenfunktion und CFTR-Aktivität bei Patienten, die das 18. Lebensjahr vollendet haben und die G551D-Mutation aufweisen. Im ersten Teil der Studie erhielten 20 Probanden mit der G551D-Mutation im CFTR über 14 Tage hinweg entweder VX-770 oder ein Placebo zusätzlich zu ihren normalen Therapien im Rahmen des placebo-kontrollierten und randomisierten Crossover-Konzepts der Studie. Auf Grundlage der Zwischenergebnisse wird Vertex mit Teil 2 der Studie fortfahren, bei dem ca. 18 Patienten über 28 Tage hinweg VX-770 oder ein Placebo verabreicht bekommen. In der Studie wird VX-770 als orale Therapie angewendet.